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为什么是这三名科学家,拿下了2019首个诺贝尔奖?

Phebee 波士顿大学2019-10-08


导读:北京时间10月7日下午5点30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖公布,获得者有三位,他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林( William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe) 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza),以表彰他们发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性。他们将共同分享900万克朗(约合人民币650万元)的奖金。


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获奖者:


Gregg L. Semenz(美国约翰霍普金斯大学)

Sir Peter J. Ratcliffe(英国牛津大学)

William G. Kaelin,Jr.(美国哈佛大学)



获奖原因:


他们发现了细胞如何感知和适应氧气供应。


诺贝尔奖官方说,今年的诺贝尔奖获得者揭示了生命中最重要的适应过程之一的机制。


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他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。


而且他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。



治疗癌症从此有了新方案?



我们知道,氧气对于人类动物的重要性,天天呼吸,却常不经意间忽略它的存在。几个世纪前,人类就已经了解氧气的基本属性,但对细胞如何适应氧气变化并不清楚。


动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。多年来人们已经了解了氧气的重要性,但细胞如何适应氧气水平的变化却一直不为人知。

 

小威廉·凯林(William G. Kaelin Jr.),彼得·J·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)和格雷格·L·塞门扎(Gregg L. Semenza)发现了细胞在氧气水平不断变化的情况下的感知和适应机制。并且发现了可以调节基因活性从而应对这一状况的分子机器。

 

今年的诺贝尔奖获得者的开创性发现揭示了生命中最重要的适应过程的机制。他们为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。


氧感机制是治疗许多疾病的核心,今年的这项发现对人体生理机能具有重要贡献,并有望对治疗贫血、癌症和其他疾病提供新的解决方案。


简单来说,理解细胞在分子水平上感受氧气的基本原理,对深入理解肿瘤或是癌症的发生十分重要,另外低氧和许多疾病有关,例如心肌梗死、中风和外周血管疾病等。


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人物简介:



小威廉·G·凯林

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小威廉·G·凯林(William G.Kaelin,Jr.)1957年出生于纽约, 在达勒姆杜克大学获医学博士学位,在约翰霍普金斯大学和达纳-法伯癌症研究所接受内科和肿瘤学专业培训。他在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室,并于2002年成为哈佛医学院的正式教授。自1998年以来,一直是霍华德·休斯医学院的研究人员。2010年,凯林成为了美国国家科学院院士。




彼得·拉特克利夫爵士

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彼得·拉特克利夫爵士 (Sir Peter J. Ratcliffe)于1954年出生于英国兰开夏郡。他在剑桥大学的冈维尔大学和凯斯学院学习医学,并在牛津大学进行了肾脏病学专业培训。他在牛津大学成立了一个独立的研究小组,并于1996年成为正式教授。他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任,牛津大学的目标发现研究所(Target Discovery Institute)所长和路德维希癌症研究所成员。


2014年还因提供临床医学服务而获得英国年度荣誉骑士勋章。


彼得·约翰·拉特克利夫爵士并先后累计获18个重要国际和行业奖项。



格雷格·L·赛门扎

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格雷格·L·赛门扎(Gregg L. Semenza)1956年出生于纽约。哈佛大学生物学学士,1984年获宾夕法尼亚大学费城医学院医学博士学位,在杜克大学接受儿科专家培训。他在约翰·霍普金斯大学(Johns Hopkins University)进行了博士后培训,并在那里建立了一个独立研究小组,于1999年成为约翰·霍普金斯大学的正式教授,自2003年以来担任约翰·霍普金斯细胞工程研究所血管研究计划的主任。主攻方向是儿科、放射肿瘤学、生物化学、医学和肿瘤学。2008年,塞门扎成为了美国国家科学院院士。


塞门扎因HIF-1蛋白的发现而闻名,他的Google Scholar引用数接近14万。


拉特克利夫的重要发现在于找到了氧气感应和信号通路中的关键转录因子,低氧诱导因子(HIF)之间的联系,为整个氧感应机制研究领域奠定了基础。此外,他的研究探究了细胞感应低氧浓度的分子机制。低氧是导致人类患病的一类重要因素,包括癌症、心脏病、中风和血管疾病。


凯林的研究探索了为什么抑癌基因出现突变后将会导致癌症。他的研究发现被称作VHL的抑癌基因能够调节身体对氧浓度的反应VHL能够改变下游蛋白的表达量,来调控身体产生红细胞、生产新的血管来应对低氧浓度。Kaelin还发现低氧诱导因子(HIF)是控制这一系列过程的关键蛋白,HIF对氧浓度高度敏感。凯林教授一直致力于缺氧对肿瘤的影响,他在视网膜母细胞瘤、von Hippel-Lindau(VHL)和P53肿瘤抑制因子方面的研究提示纠正单个基因缺陷可产生一定的治疗效果。其中对VHL蛋白的研究在VEGF抑制剂成功治疗肾癌方面功不可没。其研究组还证实在乳腺癌中谷氨酸旁分泌诱导HIF促进了癌变,这一研究成果公布在Cell杂志上。这些研究在一些前沿创新性医疗手段中有很大的启发意义,也有望为致死性的疾病带来新思路。


塞门扎教授主要研究低氧条件在癌症、肺病和心脏病中的作用。自在上世纪90年代发现HIF-1α以来,西门扎及其研究小组一直从事HIF-1α研究,在不同类型的细胞中精确寻找被这一活化蛋白促进或抑制的大量基因。


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值得一提的是,这三位科学家曾共同获2016年拉斯克基础医学奖。



他们具体因何获奖?



几个世纪以来,人们已经了解了氧的基本重要性,但细胞如何适应氧水平的变化一直是未知的。今年的诺贝尔奖获奖作品揭示了细胞适应氧气供应变化的分子机制。


今年诺贝尔奖获得者的开创性发现,解释了生命中最重要的适应过程的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。


该发现背后的具体原理,诺奖官网也发出了新闻稿,中文版翻译如下(以下翻译版来自微信号“量子位”(诺奖官网原文请点击这里):


  • 找到调控基因


众所周知,包括人类在内,绝大多数的动物离不开氧气。但我们对于氧气的需求,却又必须达到一个微妙的平衡。


缺乏氧气,我们会窒息而死;氧气过多,我们又会中毒。


为此,生物也演化出了诸多精妙的机制,来控制氧气的平衡。譬如对于深埋于组织深处的细胞来说,红细胞能为它们送上氧气。


而一旦氧气含量过低,机体就会促进红细胞的生成,保持氧气的浓度在合理的范围内。


在上世纪90年代,Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解这一现象背后的机制。


他们发现,一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近,那么在低氧的环境下,这些基因也能被诱导激活。


也就是说,这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续研究也表明,一旦这段序列出现突变,生物体就对低氧环境无所适从。


后续研究发现,这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质,而这种蛋白由HIF-1α与HIF-1β组合而成。


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在缺氧的环境下,HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。有趣的是,这些基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明,缺氧引起的红细胞生成,背后有着更为复杂的原因。


而在人们后续阐明的调控通路中,HIF-1扮演了核心的地位,调控了包括VEGF(能促进血管生成)的诸多关键基因。


  • 降解HIF-1蛋白


作为一种关键的调控蛋白,在缺氧环境下,HIF-1会启动基因表达。而在富氧环境中,这一蛋白又会被降解。这背后有着怎样的机制呢?谁也没有想到,答案竟然藏在一个看似完全无关的方向上。


让我们把话题转向Kaelin教授。当时他正在研究一种叫做希佩尔-林道综合征(VHL disease)的癌症综合征。他发现在典型的VHL肿瘤里,经常会有异常形成的新生血管。


此外,他也发现了较多的VEGF与促红细胞生成素。因此他自然而然地想到,缺氧通路是否在这种疾病里有着某种作用。


1996年,对于患者细胞的分析表明,一些原本应当在富氧环境下消失的基因,却意外地有着大量表达。而添加具有正常功能的VHL蛋白,则能逆转这一现象。


进一步的研究表明,VHL蛋白的特殊能力,来源于与之结合的一些特定蛋白,这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下,不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记,并被送往蛋白酶体中降解。


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有趣的是,人们马上发现在富氧环境下,HIF-1的组成部分HIF-1α,正是通过这一途径被降解。1999年,Ratcliffe教授团队又发现,HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。Kaelin教授也随之证明,VHL与HIF-1α会直接结合。


再后来,诸多研究人员逐渐还原了整个过程——原来在富氧的环境下,VHL会结合HIF-1α,并指导后者的泛素化降解。


  • 精妙的调控


为啥HIF-1α只会在富氧环境下被降解呢?


研究人员对HIF-1α与VHL的结合区域做了进一步的分析,并发现倘若移除一个脯氨酸,就会抑制其泛素化。这正是HIF-1α的调控关键!


在富氧环境下,氧原子会和脯氨酸的一个氢原子结合,形成羟基。而这一步反应需要脯氨酰羟化酶的参与。


由于这步反应需要氧原子的参与,我们很容易理解,为何HIF-1α不会在缺氧环境下被降解。


揭示生物氧气感知通路,不仅在基础科学上有其价值,还有望带来创新的疗法。比如倘若能通过调控HIF-1通路,促进红细胞的生成,就有望治疗贫血。而干扰HIF-1的降解,则能促进血管生成,治疗循环不良。


另一方面,由于肿瘤的生成离不开新生血管,如果我们能降解HIF-1α或相关蛋白(如HIF-2α),就有望对抗恶性肿瘤。


目前,已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。


总结来说,这三名科学家的发现在基础研究和临床应用上,都有着重要价值。


对于生物感知氧气通路的精妙揭示,更是彰显了人类在挑战未知上的智慧。我们再次祝贺这三名科学家。能够获得诺贝尔生理学或医学奖,是对他们所做成就的最佳认可!



氧气感知工作



生物体感受氧气浓度的信号识别系统是生命最基本的功能,然而学界对此却所知甚少。三位科学家阐明了人类和大多数动物细胞在分子水平上感受氧气含量的基本原理,揭示了其中重要的信号机制,为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病开辟了新的临床治疗途径。


氧气是众多生化代谢途径的电子受体,科学界对氧感应和氧稳态调控的研究开始于促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)。当氧气缺乏时,肾脏分泌 EPO刺激骨髓生成新的红细胞。比如当我们在高海拔地区活动时,由于缺氧,人体的新陈代谢发生变化,开始生长出新的血管,制造新的红细胞。这几位科学家们做的正是找出这种身体反应背后的基因表达。他们发现这个反应的“开关”是一种蛋白质,叫做缺氧诱导因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF),但其功能远不止开关那么简单。


20世纪90年代初,Semenza 和 Ratcliffe 开始研究缺氧如何引起EPO的产生。他们发现了一个不仅会随着氧浓度的改变发生相应的改变,还可以控制EPO 的表达水平的转录增强因子HIF,如果将其DNA 片段插入某基因旁,则该基因会被低氧条件诱导表达。1995年,Semenza 和博士后王光纯化了 HIF-1,发现其包含两个蛋白:HIF-1α 和 HIF-1β,并证实了 HIF-1是通过红细胞和血管新生介导了机体在低氧条件下的适应性反应。


随后, Semenza 和 Ratcliffe 又扩展了低氧诱导表达基因的种类。他们发现,除了 EPO, HIF-1 在哺乳动物细胞内可以结合并激活涉及代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程的众多其他基因。


此外,他们观察到当细胞转变为高氧条件时 HIF-1 的数量急剧下降,仅当缺氧时该因子才能能够激活靶基因。那么推动 HIF-1 破坏的原因是什么?答案来自一个意想不到的方向。


希佩尔-林道综合征(Von Hippel–Lindau disease,VHL综合征)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。VHL病人由于 VHL 蛋白的缺失会以多发性肿瘤为特征, 涉及脑、骨髓、视网膜、肾脏、肾上腺等多个重要器官,典型的肿瘤由不适当的新血管组成。肿瘤学家 William Kaelin 一直试图弄清楚其病理。然而,就在 HIF 被纯化的第二年, Kaelin 发现 VHL 蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调 HIF-1。Kaelin 和Ratcliffe 随后的研究又发现了双加氧酶在VHL 蛋白识别 HIF-1 的过程中发挥着重要的作用。


HIF 控制着人体和大多数动物细胞对氧气变化的复杂又精确的反应,三位科学家一步步揭示了地球生命基石的奥秘。通过调控 HIF 通路从而达到治疗目的的研究方向正发挥着巨大的潜力,他们的工作正在并将继续造福人类。 


诺贝尔生理学或医学奖近5年获奖者


2018年,美国免疫学家詹姆斯•艾利森与日本生物学家本庶佑,凭借他们发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。


2017年,三名美国科学家杰弗里•霍尔、迈克尔•罗斯巴什和迈克尔•扬,凭借他们在研究生物钟运行的分子机制方面的成就获奖。


2016年,日本科学家大隅良典凭借在细胞自噬机制研究中取得的成就获奖。


2015年,中国女药学家屠呦呦,以及爱尔兰科学家威廉•坎贝尔和日本科学家大村智,凭借他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就获奖。


2014年,拥有美国和英国国籍的科学家约翰•奥基夫以及两位挪威科学家梅-布里特•莫泽和爱德华•莫泽,凭借他们发现大脑定位系统细胞的研究获奖。



我们为什么关注诺贝尔奖?



2019年“诺奖周”正式开跑。未来几天,物理学奖、化学奖等将陆续揭晓。


诺贝尔奖历经百年,截至2018年,已颁出590个奖项,共935个个人或组织获奖。时至今日,诺贝尔奖一直都被视为各领域最重要的荣誉之一。


“献给令全人类获得裨益者”是诺贝尔奖的宗旨,奖项背后的一个个研究成果,改变着我们的认知和生活。


1961年诺贝尔化学奖得主——美国生物化学家卡尔文,发现了有关植物光合作用的“卡尔文循环”,即植物的叶绿体如何通过光合作用把二氧化碳转化为机体内的碳水化合物的循环过程,首次揭示了自然界最基本的生命过程;1969年,诺贝尔生理学或医学奖得主——德裔美籍生物学家德尔布吕克、美国遗传学家赫尔希和意大利生物学家卢里亚组成的小组,证明DNA就是遗传信息的物质载体,直接导致了DNA双螺旋结构的发现,并因此奠定了分子遗传学乃至整个分子生物学的基础;2017年,美国麻省理工学院教授雷纳·韦斯、加州理工学院教授基普·索恩和巴里·巴里什,因构思和设计了激光干涉仪引力波天文台LIGO,获得当年诺贝尔物理学奖,他们的构思和设计在探测两个黑洞合并的引力波信号上发挥了重要作用,人类开始能够“听”到黑洞……诺贝尔奖的背后,是人类认知能力和水平的不断提升。


诺贝尔奖更见证了人类改变世界、改变自身生存和生活状况的努力探索。青霉素的发现让葡萄球菌、链球菌等细菌感染的疾病治疗变得更加有效,挽救了千万个生命;对半导体的研究和晶体管效应的发现,使电子学发生了根本性的变革,拨快了自动化和信息化的步伐……今年诺贝尔生理学或医学奖获得者的开创性发现,解释了生命中最重要的适应过程的机制,为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,他们的发现也有助于抗击贫血、癌症和许多其他疾病。


我们关注诺贝尔奖,是因为每一年对诺贝尔奖得主及其研究成果的关注和了解都是一次集体科普,更是全社会对科学精神的褒扬。



诺奖知多点:诺奖奖金



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1901年首次颁发诺贝尔奖时,每项获奖者能获得150782瑞典克朗,按诺贝尔的遗嘱中所愿,是“一个教授20年的工资”。


但此后,奖金数额不断波动,奖金也没有逃过通货膨胀的影响,其价值一度下降到原奖金价值的30%。


直到1991年,奖金金额飚升至600万瑞典克朗,才与1901年的奖金价值相当。


此后十年奖金金额连年上升。2001年涨至1000万瑞典克朗,相当于初始奖金价值的144%。


然而,由于诺奖基金会投资收益不佳,2012年奖金缩水至800万瑞典克朗,此金额保持到2016年。


2017年,奖金回升到900万瑞典克朗,相当于原始奖金价值的107%。


根据最新汇率,100瑞典克朗,相当于78元人民币。


2012年获得诺贝尔文学奖的中国籍作家莫言,当时奖金折合人民币是750万元。


当然,诺贝尔奖的意义,奖金只是一种额外奖赏。


获得此奖,无论何领域,都会被永久载入人类发展史册。



一些你可能感兴趣的诺奖小知识


自 1901 年截止到去年,已颁发了 109 次诺贝尔生理学或医学奖,共 216 位获奖人 ,其中有 12 名是女性,包括中国著名药学家屠呦呦,她因为发现了青蒿素获得了 2015 年的诺贝尔生理学或医学奖。


有史以来最年轻的生理学或医学奖获得者是 Frederick G. Banting,1923 年时的他年仅 32 岁,因发现胰岛素而获奖。


Peyton Rous 是有史以来最年长的生理学或医学奖获得者,他于 1966 年因发现诱导肿瘤的病毒而获得医学奖,获奖时他已经 87 岁高龄了。


诺贝尔生理学或医学奖的奖章的背面,刻画着一位医学天才为了给生病的女孩解渴,收集从岩石上涌出的水,天才的腿上放着一本摊开的书。


(牛弹琴整理,参考:21世纪经济报道(ID:jjbd21)综合自科普中央厨房、科技日报、量子位(ID:QbitAI)、知道分子(ID:The-Intellectual)、丁香园、中纪委网站等。)



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